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濫用抗生素

【隱形禍患.濫用抗生素】抗生素研發 近三十年出現斷層

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關於面臨「無藥可醫」的說法,似乎不只是警世預言。 上月27日,世界衞生組織首度發表抗生素抗藥性重點病原清單,列出現今對人類健康最危險的12種細菌,以推動醫藥界及時開發新抗生素。事實上,有關抗生素抗藥性的壞消息亦接踵而來:

現時單在美國每年就有23,000人因抗藥病菌感染致死;據美國疾病控制及預防中心(CDC)估計,耐藥性細菌CRE(抗碳青黴烯類腸桿菌Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae)每年引起9,300宗感染及600宗死亡個案。當局更將此形容為「噩夢細菌」。

其中之前被稱為最後防線的抗生素「粘桿菌素(Colistin)」出現抗藥性,無法消滅引起人類腸道、泌尿和血管疾病的革蘭氏陰性菌(Gram-Negative Bacteria)。

現有6種被列為十分重要級別的抗藥病原體,當中包括惡名昭彰的淋病雙球菌、以不潔食物為傳播媒介的沙門氏菌及彎曲菌。這級別的病原雖然相對較不致命,但較為普遍且抗藥性正逐漸增強。

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藥廠實驗室內的玻璃上,寫上新研發抗生素的生物方程式。

細菌愈來愈猛

「愈來愈少新的抗生素研發成功,抗藥性細菌卻愈來愈多。」中大藥劑學院副教授李詠恩說。世衞表示從1928年發現盤尼西林到1987年的60年間,人類找到近30個抗生素種類,再發展成從微生物培養液中的提取物,或用化學合成或半合成的化合物,製成數百種抗生素藥物。而其後至今近30年,幾近沒有研製出任何新品種抗生素。

抗生素是來自微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)或動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體,能透過干擾細菌的代謝功能或破壞其結構來抑制或殺死細菌。回溯歷史,1929年英國細菌學家弗萊明在培養皿中培養細菌時,發現培養基上的青黴菌周圍沒有細菌生長,他認為是青黴菌產生了某種化學物質,抑制了細菌的生長。

後來他和另外兩位科學家花了大概10年時間去分離和純化由真菌分泌出來的青黴素(即盤尼西林,Penicillin),適逢當時二戰爆發,盤尼西林挽救了數以萬計因傷受細菌感染士兵的生命。

Benjamin M. Duggar, savant américain, découvreur de l'auréomycine (antibiotique) en 1948. BOY-30883
1945 年,植物病理學家班哲明⋅道格(Benjamin Duggar)成功由真菌Streptomycin aureofaciens內分離出一種口服廣譜抗生素金黴素(Chlortetracycline),更多細菌性感染可以被治癒。

抗生素雖然救活了無數生命,但臨牀抗藥性亦開始湧現,1940年代末,人們已經發現對盤尼西林具耐藥性的菌株。1945年弗萊明接受諾貝爾獎時曾警告說,當劑量不足無法殺死體內的細菌時,這些細菌就會產生耐藥性。至1958年,萬古黴素(Vancomycin)吸引了科學家的研究興趣,因為當某些葡萄球菌種對盤尼西林、鏈黴素和紅黴素都產生耐藥性時,萬古黴素仍能有效對抗相關的感染。不過,時至今日,對萬古黴素呈耐藥性的細菌已經愈來愈多。

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1950年代是研發與製造抗生素的黃金時期。

投資大成功率低 藥廠另有算盤

自1987年以來,全球再沒有新類別抗生素面世。原因是人類疾病問題有所改變,由從前主要因細菌感染致死,至後來慢性疾病成為頭號殺手,全球藥廠有見抗生素研發至一個成熟階段,轉而主力研發慢性疾病藥物,追求利潤最大化。另外細菌抗藥基因的種類和數量增長速度很快,研發過程較以往複雜,已有一些「超級細菌」不怕多種抗生素,最有名的自然是抗藥性金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)。

「製藥和研發藥物是有關連的。要先製藥,才可以進行臨牀試驗(clinical trial)。」香港科研製藥聯會藥物研究小組主席袁佩珊說。製藥先要靠科學家找到相關化學物質,再到實驗室測試成效。而抗生素亦與其他主流西藥不同,許多抗生素不是單一化合物,而是含有多種具有相似化學結構的混合物。

「一粒藥丸的製成,像做蛋糕,除最重要的相關化學物質作為活性成分,還有一堆非活性成分,那些藥粉等物質,就像蛋糕內的鷹粟粉和膨脹劑,能確保藥丸的穩定性最好,在預期時間溶解,讓身體吸收。或者它是膠囊、針劑,要決定用什麼方式傳遞到病人身體最好。」

袁佩珊說,抗生素的研發會經過幾個階段,先以動物測試看看溶解性、效用和副作用。到臨牀試驗,先以小型健康羣組測試藥效。然後進入第二階段,使用在病人身上,尋找效用最好、副作用最少的服用劑量。到第三階段,接受測試的病人羣組較大。資料會送到美國食品與藥品管理局作為藥物註冊的參考資料。而最後階段則是在藥物推出市場後進行的後續研究。

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1949年,盤尼西林推出市場作臨牀應用。

「一種藥的研發成本要 26億美金,1萬個研發測試中,大約只有3個能成功註冊。好似漏斗過程,失敗率好高,動不動就要10年的研發時間。目前全球有17間藥廠共34個研發測試正在進行,有些去到第三階段,有些只在前期階段。」

袁佩珊認為研究抗生素一大難題,是未知的細菌突然爆發,可謂防不勝防。「研發抗生素存在一定限制,因已知細菌暫時有藥可醫,但未知的感染病菌,通常爆發得很突然,在歐美國家,政府會給予彈性措施,如加快研發審批。政府亦會主動找研發抗生素的藥廠,一起合作進行研發和分享資訊。」袁佩珊說。

香港的抗藥性比其他先進國家嚴重,本港抗藥性金黃葡萄球菌,抗藥性接近50%,外國如英國是10%,瑞典低於5%,可說是抗藥性重災區;不過,香港長於製菌,但不能治菌。「香港未曾研發過抗生素藥物。」港大微生物學系系主任胡釗逸教授說,目前亦沒有相關經費。「研究新藥要10年,資助機制下只有3年經費,我們做不到那麼多東西,除非改變申請經費模式,或和藥廠合作。」

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